引言: IL-18是IL-1細胞因子家族中的一種強促炎因子，最初被命名為IFN-γ誘導因子。它由包括單核/巨噬細胞、樹突狀細胞、上皮細胞等多種造血和非造血細胞產生，參與先天免疫與適應性免疫的調節(jié)。IL-18可誘導NK細胞和T細胞產生IFN-γ等炎性介質，增強機體對病原體的清除能力。生理條件下IL-18活性受嚴格控制，其失衡常與各種炎癥和自身免疫疾病相關。

1. IL-18的結構與活化

IL-18基因位于人11號染色體（小鼠9號），編碼一個193個氨基酸、24 kDa的前體蛋白，無信號肽，主要在細胞質中表達。該前體稱為pro-IL-18，本身無生物活性。多種炎癥刺激（如TLR信號、DNA損傷）可誘導其轉錄與表達。成熟活性IL-18需經胞內半胱天冬酶1（caspase-1）切割：在NLRP3等炎癥小體的作用下，caspase-1將pro-IL-18裂解為18 kDa的成熟IL-18。此外，非經典途徑也能激活IL-18：例如，在Fas/FasL介導下caspase-8可加工IL-18，或中性粒細胞彈性蛋白酶3、殺傷性T細胞的granzyme B、肥大細胞的chymase等外源蛋白酶也能在胞外切割pro-IL-18。這些加工機制保證只有在炎癥或細胞死亡信號出現(xiàn)時，才釋放成熟IL-18發(fā)揮作用。

2. IL-18受體復合體與信號傳導

IL-18通過膜表面的異源二聚體受體傳遞信號：IL-18Rα（配體結合鏈，又稱IL-1Rrp）與IL-18Rβ（信號轉導鏈，又稱IL-1RAcP-like）共同組成IL-18受體復合物。兩條受體鏈均包含細胞內TIR結構域，與Toll樣受體類似。在IL-18結合IL-18Rα后，IL-18Rβ被招募形成高親和力結合復合物，兩個TIR域互相對接。該復合物迅速募集適配子MyD88，并依次吸引IRAK4、IRAK1/2和TRAF6形成Myddosome。隨后TRAF6介導IκB激酶磷酸化，促使IκB降解，NF-κB亞單位（p65/p50）進入細胞核，誘導炎癥基因轉錄。同時，IL-18信號激活MAPK通路（如JNK、ERK）和PI3K/AKT通路。這些信號最終上調IFN-γ、TNF-α、IL-1β等炎癥介質，以及細胞黏附分子和化學趨化因子，從而放大免疫應答。

圖 1. IL-18從生成到信號轉導的示意圖。IL-18以pro-形式產生，經炎癥小體/半胱天冬酶1切割后成熟，結合IL-18Rα/β受體復合物，激活MyD88-IRAK-TRAF6介導的NF-κB和MAPK通路，最終促進多種促炎因子（如IFN-γ、TNF-α等）表達。

3. IL-18在免疫中的功能

在先天免疫中，IL-18是重要的IFN-γ誘導因子。它常與IL-12或IL-15協(xié)同作用，顯著激活NK細胞和巨噬細胞，提高其產生IFN-γ的能力。IL-18促進NK細胞增殖、存活和細胞毒活性，并可在IL-12和IL-15存在下產生類記憶NK細胞。此外，IL-18可以增強巨噬細胞的抗原提呈和炎癥反應，幫助抵抗病毒和細菌感染。

在適應性免疫中，IL-18主要促進Th1型反應。在IL-12同在時，IL-18誘導CD4+ T細胞大量分泌IFN-γ并上調IL-12受體，從而放大Th1極化。值得注意的是，如果缺乏IL-12等信號，IL-18也可誘導T細胞產生少量IL-4和IL-13，參與Th2型炎癥。總體而言，IL-18更傾向于增強Th1應答，而對Th2細胞作用較弱。此外，IL-18強烈增強細胞毒性：它可上調NK細胞和CD8+ T細胞表達穿孔素和Fas配體（FasL），提高對靶細胞的殺傷。例如，IL-18能誘導T細胞和NK細胞分泌FasL促進靶細胞凋亡]。通過這些機制，IL-18連接了先天和獲得性免疫，對抗原清除和免疫監(jiān)視發(fā)揮關鍵作用。

4. IL-18參與的主要疾病及機制

IL-18介導的持續(xù)炎癥與多種疾病密切相關。具體包括：
類風濕關節(jié)炎（RA）和系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）: 在RA患者血清和滑膜液中IL-18水平顯著升高，促進關節(jié)內IL-17、TNF-α等炎癥因子產生，加重關節(jié)破壞。SLE患者也常見IL-18表達升高，與疾病活動度呈正相關。
炎癥性腸病（IBD）: IL-18在Crohn病和潰瘍性結腸炎中具有促炎作用。例證包括NLRC4基因獲得性活化突變患者出現(xiàn)嚴重早發(fā)腸炎，伴隨高IL-18水平。給與重組IL-18結合蛋白后，小兒NLRC4相關腸炎癥狀明顯緩解。Mendelian隨機化研究表明，每增加一個IL-18的標準差，IBD的發(fā)病風險顯著增加（OR≈1.2）。因此IL-18被認為是IBD發(fā)病的潛在驅動因子。
1型糖尿病（T1DM）: T1DM患者血清IL-18水平顯著高于健康對照，胰島組織中IL-18表達增強。IL-18可能參與自身免疫介導的β細胞損傷，并與血糖控制指標（如HbA1c）相關聯(lián)，提示其在糖尿病自體免疫性病理中發(fā)揮作用。
成人Still氏病（AOSD）/系統(tǒng)性青少年關節(jié)炎（sJIA）: 這些屬于巨噬細胞活化綜合征（MAS）的疾病中，IL-18水平高，可達正常值數(shù)十倍。研究發(fā)現(xiàn)，Still氏病患者血清中總IL-18和游離IL-18均明顯升高，與鐵蛋白水平高度相關。ROC曲線分析表明，總IL-18對Still氏病診斷具有良好敏感性和特異性（AUC≈0.91）。因此，IL-18可作為這類自身炎癥病的診斷和活動性監(jiān)測標志物。
動脈粥樣硬化: IL-18在動脈粥樣斑塊中高表達，主要由巨噬細胞分泌，可通過誘導IFN-γ加劇血管內皮炎癥。臨床循證研究表明，血清IL-18水平與冠心病風險正相關。IL-18驅動的炎癥會促進斑塊不穩(wěn)定，增加心血管事件風險。

以上疾病中，IL-18通過誘導IFN-γ、TNF-α等炎性因子，以及促進細胞毒性介質表達，共同加劇了組織損傷。IL-18在這些病理過程中的作用機制正在不斷被揭示，提示其既是炎癥標志物，也是潛在的治療靶點。

5. IL-18的天然調控機制

機體對IL-18活性的調節(jié)機制復雜。IL-18結合蛋白（IL-18BP）是一種分泌型天然拮抗劑，具有的IL-18親和力，可捕獲成熟IL-18，使其無法與受體結合。在生理條件下，IL-18BP調控IL-18介導的Th1反應，防止過度炎癥。此外，IL-37作為另一IL-1家族的抗炎因子，可弱結合IL-18Rα，并招募孤兒受體IL-1R8（SIGIRR）形成三元復合物。該復合物無法招募IL-18Rβ，從而阻斷IL-18的信號轉導，同時激活下游的抗炎通路。這些負反饋機制（IL-18BP、IL-37/IL-1R8）共同確保IL-18在免疫反應中的平衡，維持機體的免疫穩(wěn)態(tài)。

6. IL-18的生物標志物潛力

在IL-18參與的疾病中，其血清水平常用作診斷和預后指標。尤其是在Still氏病、sJIA等MAS相關疾病中，高IL-18是顯著特征。研究發(fā)現(xiàn)Still氏病患者總IL-18和游離IL-18顯著高于其他自身炎癥病；IL-18可與鐵蛋白等傳統(tǒng)指標互補，用于鑒別診斷和評估治療反應。類似地，IL-18在家族性地中海熱（FMF）伴MAS患者中也高度升高。除自身炎癥病外，IL-18在RA、SLE等自身免疫病中的水平與疾病活動度常呈正相關。綜合來看，IL-18及其空泡結合蛋白（IL-18BP）水平的聯(lián)用，在相關“IL-18病癥”中可作為有價值的生物標志物。

7. IL-18為靶點的治療研究進展

針對IL-18通路的治療策略包括抑制IL-18的拮抗劑和增強IL-18活性的激動劑兩大方向。目前最成功的抑制劑是重組IL-18BP（藥物名Tadekinig alfa），它可以安全有效地中和過量IL-18。Tadekinig在IL-18過表達導致的先天性自體炎癥病（如NLRC4突變型腸炎）中顯示出救治效果，也在Still氏病和巨噬細胞活化綜合征患者中具有一定療效。該藥物已獲孤兒藥資格，通過多項臨床試驗，且長期使用耐受性良好（無重大不良事件報告）。另一類策略是抗IL-18單抗，例如GSK1070806。該抗體已在臨床試驗中驗證安全性，但在試驗中未能顯著改善2型糖尿病患者的血糖控制。此外，也有研究使用IL-18BP作為“解藥”來治療CAR-T細胞相關的細胞因子風暴，以防控免疫失控反應。

增強IL-18活性的策略近年來也受到關注。研究者通過定向進化等手段，獲得了對IL-18BP耐受的“脫偶聯(lián)”IL-18突變體（DR-18）。DR-18保持對IL-18R的信號活性，但不被IL-18BP抑制，因而在腫瘤免疫模型中表現(xiàn)出強大的抗腫瘤效果：它促進多功能效應性CD8+ T細胞擴增，減少耗竭性T細胞，并增強NK細胞活性，有效抑制PD-1抑制劑無效的腫瘤生長。此外，IL-18也可作為細胞免疫療法的輔佐因子。例如在CAR-T細胞療法研究中，引入IL-18可增強CAR-T的增殖和細胞毒作用，從而提高實體瘤的治療效果。未來研究可在IL-18基礎上開發(fā)多聯(lián)細胞因子融合蛋白、改造IL-18穩(wěn)定性和半衰期等新策略，以進一步提升其治療潛力。

8. 總結與展望

IL-18在免疫調節(jié)和病理炎癥中發(fā)揮雙重作用，是多種自身炎癥和自身免疫疾病的關鍵介質。盡管針對IL-18的生物制劑（如IL-18BP、抗體）已進入臨床試驗，但其單一療效往往有限，這與炎癥通路的多重冗余和患者個體差異有關。未來需要更深入研究IL-18與其他免疫因子的交互關系，探索組合療法與精準醫(yī)療策略。隨著對IL-18信號傳導和自然調控機制的認識不斷深入，以及基因工程技術的發(fā)展，針對IL-18的調節(jié)劑將更加多樣和有效。這些進展有望推動新型炎癥和自身免疫病的診療方法開發(fā)。

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