BTK蛋白，全稱為布魯頓酪氨酸激酶（Bruton’s Tyrosine Kinase），是一種非受體型酪氨酸激酶，屬于TEC家族蛋白酪氨酸激酶。它在B細胞的發(fā)育和信號傳導(dǎo)中起著關(guān)鍵作用。

蛋白結(jié)構(gòu)：

BTK由776個氨基酸組成，包含多個功能結(jié)構(gòu)域，從N端到C端依次為PH（pleckstrin homology）結(jié)構(gòu)域、TH（Tec homology）結(jié)構(gòu)域、SH3（Src homology 3）結(jié)構(gòu)域、SH2（Src homology 2）結(jié)構(gòu)域和激酶結(jié)構(gòu)域（SH1）。

• PH結(jié)構(gòu)域：能特異性結(jié)合磷脂酰肌醇 - 3,4,5 - 三磷酸（PIP3），使BTK定位于細胞膜，這是BTK激活的關(guān)鍵步驟。

• TH結(jié)構(gòu)域：包含一個富含脯氨酸區(qū)域和鋅指結(jié)構(gòu)，參與BTK與其他信號分子的相互作用。

• SH3、SH2結(jié)構(gòu)域：主要負責與其他含有脯氨酸富集序列或磷酸酪氨酸的蛋白質(zhì)相互作用，介導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物的形成。

• 激酶結(jié)構(gòu)域：具有酪氨酸激酶活性，能夠催化底物蛋白的酪氨酸殘基磷酸化，從而傳遞信號。

Illustration of Btk’s protein linear structure.

BTK是B細胞受體（BCR）信號通路的核心分子，涉及細胞增殖、成熟、分化、凋亡和遷移，為BCR通路的關(guān)鍵激酶，抑制其活性可產(chǎn)生明顯的抗腫瘤效應(yīng)。激活后通過下游PLCγ2、NF-κB等通路調(diào)控B細胞增殖、分化及存活。此外，BTK也參與巨噬細胞、肥大細胞的Fc受體信號傳導(dǎo)。

A two-step model of the activation of Btk family kinases

The signals transmitted by Btk family kinases

 BTK的靶向藥物

• 伊布替尼/伊魯替尼（Ibrutinib）

伊布替尼早先由Celera公司開發(fā)，后因公司戰(zhàn)略轉(zhuǎn)型被出售給Pharmacyclics公司。2011年，強生旗下子公司楊森制藥（Jassen）通過先期支付1.5億美元而獲得與Pharmacyclics公司合作開發(fā)的權(quán)利。

該藥是第一個上市的BTK抑制劑，于2013年在美國上市。伊布替尼可與BTK蛋白半胱氨酸殘基（Cys-481）不可逆共價結(jié)合，抑制其磷酸化和酶活性。伊布替尼上市后，2018年的銷售額達到47.59億美元。

2013年伊布替尼獲突破性療法資格并上市，作為套細胞淋巴癌的單個治療藥物，適用于之前用其他手段治療過的套細胞淋巴癌患者。其獲批是在對111名之前經(jīng)歷過治療的患者進行臨床試驗的基礎(chǔ)上做出的，該藥對上述受試者的總體應(yīng)答率高達65.8%，應(yīng)答率達到17%，持續(xù)應(yīng)答時間的中值為17.5個月。此前該疾病的標準治療通常是化療，然而好多慢性淋巴細胞性白血病老年患者無法耐受化療，而且染色體17p缺失引起的惡性腫瘤患者通常對治療沒有響應(yīng)。在臨床試驗中，伊布魯替尼已證實有較高的總體響應(yīng)和持續(xù)響應(yīng)，不論染色體17p狀態(tài)如何。

• 阿卡替尼（Acalabrutinib）

美國Acerta制藥公司研制，2016年被英國阿斯利康公司收購。2015年9月被美國FDA授予治療MCL的罕用藥地位;2016年3月被歐盟授予治療復(fù)發(fā)性與難治性CLL、MCL和華氏巨球蛋白血癥（Waldenstrom macroglatulinemia，WM）等3種疾病的罕用藥地位。2017年8月，F(xiàn)DA授予阿卡替尼治療MCL的突破性藥物資格，2017年10月31日根據(jù)Ⅱ期臨床試驗治療成人套細胞淋巴瘤的結(jié)果授權(quán)予以快速批準上市，商品名為Calquence。其Ⅱ期臨床試驗共納入了124例病人，總應(yīng)答率高達80.6%，其中應(yīng)答率39.5%，部分應(yīng)答率41.1%。

與第一代BTK抑制劑依魯替尼（ibrutinib）相比，Acalabrutinib具有更好的選擇性和靶向特異性，在人全血CD69B細胞激活試驗中，其對BTK的IC50和EC50值分別為3、8nmol/L，對ERBB2、ERBB4、JAK3、BLK、FGR、FYN、HCK、LCK、LYN、SRC和YES1等受體的IC50值均在1000nmol·L－1以上。在小鼠血栓形成模型實驗中，Acalabrutinib與依魯替尼相比對BTK的選擇性抑制作用更強，而且沒有血小板抑制活性。Acalabrutinib作為更具選擇性的不可逆的第二代BTK抑制劑，由于對EGFR、TEC等受體活性降低，靶向特異性增強，對BTK效價增加，不良反應(yīng)發(fā)生率和毒性大大降低，因此，其在B細胞惡性腫瘤治療領(lǐng)域的應(yīng)用前景更加廣闊。

• 贊布替尼（Zanubrutinib）

百濟神州研發(fā)，于2019年1月14日獲得FDA突破性療法資格認定，用于治療先前接受至少一種療法的成年套細胞淋巴瘤（MCL）患者，是中國大陸獲得FDA突破性療法認定的藥物。百濟神州于2018年8月29日遞交贊布替尼的上市申請，用于復(fù)發(fā)/難治性慢性淋巴細胞白血病（CLL）或小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）患者潛在療法；緊接著同年10月24日遞交第二個適應(yīng)癥的上市申請，用于R/R套細胞淋巴瘤（MCL）治療，目前（2020年6月）這兩項上市申請均已處于審批階段。

• 奧布替尼

諾誠健華旗下研發(fā)進展最快的一款藥物，于2020年1月在中國獲得優(yōu)先審評資格。2020年3月17日，奧布替尼用于治療復(fù)發(fā)/難治性MCL的上市申請獲CDE承辦。2019的ASH會議上，諾誠健華公布了奧布替尼對CLL/SLL和MCL兩個適應(yīng)癥的II期臨床數(shù)據(jù)，其中CLL/SLL的ORR為88.5%，DCR為96.2%；對MCL的ORR為82.5%，DCR為91.8%。憑借著亮眼的II期臨床數(shù)據(jù)，奧布替尼有望成為繼贊布替尼之后第二款上市的國產(chǎn)BTK靶向藥。

斯達特BTK Recombinant Rabbit mAb (SDT-2105-37) （貨號：S0B2376） 可幫助您檢測BTK靶點

產(chǎn)品信息：

部分驗證數(shù)據(jù)：

WB result of BTK Recombinant Rabbit mAb

Primary antibody: BTK Recombinant Rabbit mAb at 1/1000 dilution

Lane 1: NIH/3T3 whole cell lysate 20 µg

Lane 2: RAW264.7 whole cell lysate 20 µg

Negative control: NIH/3T3 whole cell lysate

Secondary antibody: Goat Anti-rabbit IgG, (H+L), HRP conjugated at 1/10000 dilution

Predicted MW: 76 kDa

Observed MW: 70 kDa

IHC shows positive staining in paraffin-embedded rat spleen. Anti-BTK antibody was used at 1/250 dilution, followed by a HRP Polymer for Mouse & Rabbit IgG (ready to use). Counterstained with hematoxylin. Heat mediated antigen retrieval with Tris/EDTA buffer pH9.0 was performed before commencing with IHC staining protocol.

IHC shows positive staining in paraffin-embedded human tonsil. Anti-BTK antibody was used at 1/250 dilution, followed by a HRP Polymer for Mouse & Rabbit IgG (ready to use). Counterstained with hematoxylin. Heat mediated antigen retrieval with Tris/EDTA buffer pH9.0 was performed before commencing with IHC staining protocol.

產(chǎn)品信息：

杭州斯達特 志在為全球生命科學行業(yè)提供優(yōu)質(zhì)的抗體、蛋白、試劑盒等產(chǎn)品及研發(fā)服務(wù)。依托多個開發(fā)平臺：重組兔單抗、重組鼠單抗、快速鼠單抗、重組蛋白開發(fā)平臺（E.coli,CHO,HEK293,InsectCells）,已正式通過歐盟98/79/EC認證、ISO9001認證、ISO13485。

跟著斯達特學藥物靶點；BTK