艱難梭狀芽胞桿菌感染（CDI）是醫院內胃腸疾病感染的主要原因，給醫療衛生保健系統帶來沉重的負擔。CDI患者的典型表現是住院天數的延長，同時也是大型醫院出現流行爆發性疾病的常見原因。

本指南提出了診斷意見和 CDI 患者的處理方法，同時，在預防、控制流行爆發疾病上，對之前初版的指南進行了補充。新型的分子診斷工具測試將取代當前的酶免疫分析法。我們建議根據病情的輕中重度以及是否合并有并發癥來分級治療。

甲硝唑仍是輕中度患者的治療選擇，但面對重度和有并發癥的患者，它的作用還是不夠的。按疾病的嚴重程度分級來指導治療對臨床醫生來說是有效的。我們回顧了當前針對 CDI 患者的治療方案以及控制、預防 CDI 流行爆發的建議。

艱難梭狀芽胞桿菌感染院內胃腸疾病感染的主要原因，同時給醫療衛生保健系統帶來沉重的負擔。每年花費達32 億美元。本指南提出了診斷意見和 CDI 患者的處理方法，同時，在預防、控制流行爆發疾病上也給予了建議。它增加了之前初版的感染指南 IDSA，SHEA，ESCMID。

每個部門都提出了關鍵的建議，這些來源于匯總的證據。GRADE 系統習慣將我們建議的要點和證據的精準性進行分級。當有證據表明干預和治療的益處明顯超過風險，同時，在某種情況下，當不確定因素存在于風險 -效益比例中，則會將某種建議的要點評為“強”。

如果進一步的研究不能改變我們所以評估的效果，則將這些證據的質量評為“高級”。如果進一步的研究將有重要的影響，并且會改變我們之前的評估，稱之為“中等”，如果進一步的研究極有可能改變評估，稱之為“低”。

一、流行病學和危險因素

艱難梭狀芽胞桿菌是能形成芽孢的革蘭陽性細菌，通常經過糞口途徑傳播。它為非入侵式，產生 A，B 兩種毒素從而引起疾病，從無癥狀攜帶到輕微腹瀉到結腸炎，最后到偽膜性腸炎。通常我們將 CDI 定義為急性發作性腹瀉，含有產毒素的艱難梭狀芽胞桿菌，同時沒有其他腹瀉原因。

從 2000 年開始，CDI 的發病率開始增長。特別是近期住院的老年人群以及居住在長期醫療中心的人群。正常人中有 5– 15% 攜帶艱難梭狀芽胞桿菌，但新生兒以及健康的嬰兒可高達 84.4 % 。長期醫療中心的人群高達57 %。

長期醫療中心的細菌傳播主要是由于環境表明存在細菌，同時，護理人員和感染病人的雙手傳播攜帶而造成的。這兩個的危險因素暴露于抗生素和有機生物中，其他因素是伴發的疾病，胃腸道手術，藥物減少了胃酸，例如質子泵抑制劑。

二、微生物和診斷

標準的實驗室診斷并沒有明確制定出來。過去 30 年來，有兩個主要的參考實驗，CCNA 和 TC。單獨培養艱難梭狀芽胞桿菌是不夠的，因為不是所有菌株都產生毒素。

1、患者有腹瀉表現時才檢查艱難梭菌。

在抗菌治療的住院病人中，因為攜帶艱難梭狀芽胞桿菌的數目在增加，只有收集患者大便才能確保測試。極其偶然的是，腸梗阻以及有并發癥的患者有成型的大便，在這種情況下，實驗室檢查應當考慮到這種特殊的臨床情況。直腸拭子實驗可被用于 PCR 檢測，這樣可以及時有效地診斷腸梗阻的病人。

2、艱難梭菌毒素基因的核酸擴增實驗（NAATs ）如 PCR，優于毒素 A+B 的酶免試驗（EIAs）。NAATs 可作為 CDI 的標準診斷。

3、艱難梭菌谷氨酸脫氫酶（GDH）篩查實驗可用于第 2 步或第 3 步篩檢流程，緊接著應做毒素 A+B 的 EIA 檢測。但是，該方法在敏感性低于 NAATs。

艱難梭狀芽胞桿菌的診斷實驗在過去的十年中逐漸形成。在過去，實驗診斷泛的是使用毒素 A 和 B EIAs，因為使用方便，能客觀解釋事實。然后，與參考實驗相比，實際上 EIA 測試的敏感性已經減低了。

而且，免疫分析毒素 A 會漏掉少數病原體，而這些病原體可以產生毒素 B。一篇關于這些實驗的系統綜述指出，與參考實驗 CCNA 相比，毒素 A 和 B EIAs 敏感性為 75 – 95 %，特異性為 83 – 98 %。實驗診斷的兩大進步， 一是在大便中檢測 GDH 作為 CDI 的一種篩查手段，二是 NAATs 的發展，例如使用 PCR 檢測帶毒力的難辨梭菌菌株。

與毒素 A 和毒素 B 相比，GDH 是在相對大量艱難梭狀芽胞桿菌數量中產生的一種酶。盡管 GDH 是敏感的，但不能作為 CDI 的特異性檢測，因為產毒素和不產毒素的細菌都可以產生這種酶。另外，抗艱難梭狀芽胞桿菌GDH 抗體在其他梭菌種類中也可與相同的酶進行雜交反應。

雖然它的陽性預測值低于 50%，但是相關文章和 meta 分析詳細描述了它的靈敏度在 75-90% 甚至大于 90%時相應的陰性預測值在 95%。 GDH 抗原檢測的敏感性使它成為一個篩選檢測，作為 CDI 診斷實驗的一部分，但是，我們應該注意到，有多達 10% 的帶有毒素的患者并不能被這種方法檢測出來。

在該方法中，GDH 作為初始測試，GDH 陰性即可認為是陰性，無需進一步的測試。GDH 陽性則必須進行附加的難辨梭菌測試：NAAT 測試或 EIS 測試，如果 EIS 結果不一致，還需再進行 NAAT 測試。

證據表明，在檢測難辨梭菌上，NAATs 是良好的獨立試驗。FDA 認可的 NAATs 包括 PCR 測試和等溫擴大試驗。PCR 是的驗證性試驗，但等溫擴大試驗仍不足以推薦。         

過去 3 年形成的臨床實踐指南，常常推薦以下的診斷方法。（1）GDH 篩選。通過幾步預算法則中的驗證性試驗來完成。（2）NAAT 測試產毒素的艱難梭狀芽胞桿菌，但這僅僅是在腹瀉的患者中。這種測試在其他臨床情況中，也可能出現假陽性。（3）同 CCNA 和 TC 相比，EIA 檢測毒素 A 和 B 的方法缺乏敏感性，同時也不能用于獨立試驗。

4、無需重復檢測。

5、無需治療性檢查。

若干研究表明，檢測陰性后重復試驗的陽性率小于樣本的 5%，另外，重復試驗會增加假陽性率的可能。當要求重復實驗時，臨床醫生應該與實驗人員交換意見，解釋臨床基本原理。沒有跡象表明，重復試驗能提高敏感性，或是提高陰性預測值。

在初期，高度懷疑為 CDI 的患者，CDI 的經驗性治療不應該中斷或保留。研究表明，在有癥狀的患者中，EIA毒素 A、B 和 TC 在 30 天里均表現為陽性，假陽性的病例將增加臨床治療的復雜性，導致需要附加一些不適宜的抗難辨梭菌治療方案。

輕中重度 CDI 的處理

我們建議按疾病嚴重程度來分級：輕度為 CDI 伴腹瀉。中度為有 CDI 伴腹瀉，但未出現嚴重癥狀和體征，也沒有 CDI 的并發癥。重度為在疾病發展過程中，有低蛋白血癥和下面兩種表現之一：1,WBC＞15,000 cells/mm3, 2, 腹痛，但不伴有其他復雜疾病。

復雜型的 CDI 為至少發展成下面一種癥狀：進入重癥監護病房；低血壓，有或沒有使用血管升壓藥；體溫＞38.5°C；腸梗阻；明顯的腹脹；精神狀態改變；WBC＞35，000 cells/mm3 或小于 2,000 cells/mm3；乳酸＞2.2mmol/L；任何存在器官衰竭的跡象。

腸梗阻的癥狀包括急性嘔吐、腹瀉突然消失、腹部膨隆及影像學表現符合腸管紊亂的征象。這些標準仍未經證實，但它們是根據 CDI 嚴重程度評分的臨床對照為基準的，同時，在預測死亡可能性和是否有必要行結腸切除術時，這些標準提供了較好的陰性預測值，但陽性預測值相關較差。

最近出現了一個對幾個臨床評分系統的分析，分析評估了嚴重 CDI 的危險因素，而通常認為嚴重 CDI 患者是需要重癥監護護理或者需要結腸切除術治療的患者，或者是已經死亡并且他們的死亡是在診斷為 CDI 后 30 天內由 CDI 引起的。大量數據分析得出了嚴重 CDI 的三個獨立危險因素為：腹脹、白細胞升高、低白蛋白血癥，這些通常用來預測疾病的嚴重程度。

我們建議用這三個標準來重新定義病情的嚴重性并指導治療，同時推薦僅使用白細胞和白蛋白檢測（而不是血肌酐），因為這兩個指標在臨床上普遍使用。而且白細胞和白蛋白與 CDI 的發病直接相關；TcdA 是一種強效的中性粒細胞趨化因子，會增加血清白細胞計數。

低白蛋白血癥與腹瀉的嚴重程度相關，這是由于腹瀉會導致蛋白丟失。我們定義復雜 CDI 是基于對多變量分析、多案例研究、IDSA/SHEA 指南和 ESCMID 指南進行的整合。根據嚴重程度對病人進行準確的分級可及時有效處理病情，避免大多數病人的過度治療。

6、高度懷疑為 CDI 的患者，可經驗治療，無需實驗室檢查結果。當 CDI 檢查陰性時，不應該排除 CDI。

7、盡可能停用不必要的抗菌藥物。

12 個觀察性研究及隨機對照試驗的 meta 分析表明，對抗一般感染而不是 CDI 時，持續使用抗生素明顯增加CDI 復發的風險。2004-2006 年，一項針對 246 名患者的回顧性分析也證實了非作用于 CDI 的抗生素與疾病復發的關聯，只有在 CDI 治療結束后才考慮使用此種抗生素。鑒于觀察證據的一致性，除非有指征，CDI患者應該避免使用非作用于 CDI 的抗生素。

8、輕、中度 CDI 患者，使用甲硝唑，500mg 口服、每天 3 日、連續 10 天。

9、重度 CDI 患者，使用萬古霉素，125mg 口服、每天 4 次、連續 10 天。

在北美，CDI 治療見的一線用藥是甲硝唑和萬古霉素，并聯合使用。2011 年非達霉素成為治療 CDI 的第三個藥物。高度懷疑 CDI 的病人，在化驗結果出來前可以預先使用藥物。

但是，在以前的兩項 RCT 研究中，未發現甲硝唑在 CDI 治療上優于萬古霉素。而最近的兩項 RCT 認為，治療嚴重 CDI 上，萬古霉素優于甲硝唑。在一項研究中，根據 ad-hoc 定義 CDI 的嚴重程度，將 150 名患者進行分類，隨機口服甲硝唑或萬古霉素。

治療 6 天，無毒素殘留且無腹瀉則為臨床。根據該標準，輕度 CDI 的病人，甲硝唑治療后為90%，萬古霉素為 98%，但是在嚴重組中甲硝唑的低下，只有 76%，而萬古霉素達 97%。萬古霉素治療嚴重 CDI 優于甲硝唑，雖然這已廣泛作為證據，但仍有潛在的局限性。

一是甲硝唑并非標準劑量，二是在 CDI 治療期間，當已知甲硝唑在微生物滴定終點的效果要弱于萬古霉素，無毒素殘留這條標準的定義則無法體現有效性。更為重要的是，試驗中定義為輕度 CDI 的患者，根據治療指南中的隊列研究，考慮他們應為嚴重 CDI 患者。

對于輕中度 CDI 患者，醫師們往往偏向于使用甲硝唑是由于可以達到同等療效，另一個重要原因是廉價。口服萬古霉素每天花費 71-143 美元，而甲硝唑只需要 2 美元。萬古霉素的靜脈制劑在住院病人和門診病人中花費大約一半，但是差距依然很大。

另一個原因是，在住院病人中，使用萬古霉素理論上可能導致對腸球菌耐藥。然而，在治療 CDI 中，對腸球菌耐藥不能成為是避免使用萬古霉素的理由。在前瞻性觀察研究發現，萬古霉素和甲硝唑聯合使用可改善萬古霉素對腸球菌的耐藥。

CDI 治療一般為 10-14 天，所有之前甲硝唑和萬古霉素 RCT 的治療時間都是 10 天，沒有證據支持更長的治療時間會更有效，在輕中度 CDI 初始治療中，不推薦 14 天的治療。如果病人同時有使用非作用于 CDI 的抗生素，也沒有證據支持延長抗 CDI 治療時間將更有效。

另一種抗生素非達霉素（200mg 口服 BID 10 天）適用于治療輕中度 CDI。基于兩項口服萬古霉素的RCT，2011 年 5 月，FDA 贊成非達霉素的使用。所有出版的 3 期臨床試驗中，治療末期和治療后 25 天，非達霉素針對的干預及治療要優于萬古霉素。然而，這種優勢僅僅是處于早期感染中。

這些研究發現存在一些重要的局限性。首先，實驗均沒有到達 90 天，完整的實驗范圍需要證明因相同菌株引起的疾病復發。其次，沒有生物學可信度來解釋非達霉素對特殊菌株的性。再次，對于病人使用非達霉素研究的監督測試已經揭示了難辨梭菌的演變，由于核糖核酸聚合酶 B 的突變，提高非達霉素的最小抑制濃度。最后，非達霉素的費用明顯高于萬古霉素。

10、甲硝唑治療 5-7d 無反應，應立即考慮使用標準劑量萬古霉素。

以往的指南沒有提到，當使用甲硝唑無效后，CDI 患者應當進行評估，并將甲硝唑替換成萬古霉素或其他藥物。使用了甲硝唑的 CDI 患者，進行規模的前瞻調查性研究中發現， 207 人中的 103 人在 9 天治療期間有效。

剩余的患者中，58 人初期有效，但 90 天內復發。使用甲硝唑治療 9 天后，46 名患者無效，最后醫生改用為萬古霉素或延長甲硝唑的治療時間。其中，16 個病人中，5 人改用萬古霉素有效，30 人中，15 人繼續使用甲硝唑治療也有效果。另外，最終使用甲硝唑有效的患者中，幾乎有一半的人是使用的 7 日療法。另外，我們沒有記錄患者出現癥狀緩解的準確時間。

該研究中，考慮到甲硝唑的初期有效率，針對輕中度的 CDI 患者，連續 7 日使用甲硝唑是合理的。但是，這不適用于下面幾種情況：有重度 CDI 臨床表現、在治療中過程中甲硝唑不耐受、因短期療程無效或出現重度 CDI跡象，則需使用萬古霉素。

當 CDI 加重時，可出現腸梗阻表現，病人誤認為是甲硝唑的副作用，這是我們建議停用甲硝唑。對于輕中度的CDI，當沒有足夠的證據支持且開始決定使用萬古霉素時，我們也建議停用甲硝唑。

治療嚴重并發癥的 CDI 中，臨床醫生根據 IDSA/SHEA 指南使用大劑量萬古霉素，500mg 口服，每天給藥四次。這樣一來，當患者在使用標準推薦劑量而無效時，使用更大劑量的萬古霉素是臨床醫生的慣用手段。

在一項實驗中，46 名 CDI 患者，隨機使用 500mg 口服或 125mg 口服萬古霉素，每天給藥四次，比較發現，腹瀉的持續時間、復發率、微生物治療方面沒有明顯不同。另外，此種劑量的 CDI 患者中，萬古霉素經體內代謝后經糞便排泄，糞便中的濃度達到藥物（有效）抑菌濃度的 10 倍。

考慮到萬古霉素在治療成本上昂貴，對于輕中度的 CDI 患者，特別是門診病人，不建議每日使用 125mg，每次4 次的劑量。

11、輕、中度 CDI 孕婦或哺乳期婦女，對甲硝唑不耐受或敏感時，應使用標準劑量萬古霉素。

在懷孕和哺乳期間，應當避免使用甲硝唑。FDA 不建議早期妊娠時使用甲硝唑，因為藥物將迅速通過胎盤傳播，另外，也例報告指出，使用甲硝唑后出現臉部異常表現。甲硝唑及其代謝物可在乳汁和嬰兒血液中檢測到。

12、口服抗生素不能達到結腸的患者，例如 Hartman’s 袋、回腸造口術、結腸改道等情況，應聯合萬古霉素灌腸，直到病情改善。

面對不完整的結腸，例如行逆行回腸造口術、Hartman’s 手術及結腸造口術的病人，口服萬古霉素無法達到結腸。甲硝唑也同樣未能作用至結腸逆行的彎區，因為小腸會迅速吸收該藥物，僅有 6-15% 的藥物隨糞便排出。有數據表明，靜脈使用甲硝唑可使藥物到達結腸，作用于炎癥部位。

另外，治療有效的 CDI 患者，排泄物中抗生素的濃度將迅速下降。當 CDI 患者的病變部位不在結腸彎曲時，建議通過灌腸使用萬古霉素，以確保藥物能達到感染灶。使用 100-500mg 的生理鹽水，加入 500mg 萬古霉素灌腸，生理鹽水的量取決于病灶的長度。應當持續進行灌腸治療，直到患者病情出現顯著改變。

13、確診或懷疑為 CDI 時，應限制或避免使用抗腸蠕動藥物。因為這樣可能會掩蓋癥狀，并增加并發癥風險。使用抗腸蠕動藥物聯合其他治療方案。

在 IDSA/SHEA 指南中，C-III 推薦提到避免使用抗腸蠕動藥，因為它們可能掩蓋癥狀，導致中毒性局結腸的發生。一篇文獻報道稱，55 名 CDI 患者使用止瀉藥，17 人出現結腸擴張，5 人死亡。然而，所有這些不利的結果發生在一開始就單獨使用止瀉藥的 CDI 患者中。

報道中有 23 人存活，他們是使用止瀉藥的同時聯合使用了抗生素。對于輕中度的 CDI 患者而言，在使用抗生素治療效果良好的情況下，通過使用止瀉藥來控制虛弱癥狀，應當在以后更廣泛的實驗中做進一步的研究。

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