Section.01

Ullmann偶聯(lián)的‘前世今生’

不知不覺，距離Ullmann偶聯(lián)首-次被發(fā)現(xiàn)，已經(jīng)是100多年前的事情了。近年來，Ullmann型反應(yīng)取得了顯著進(jìn)步，這得益于馬大為院士團(tuán)隊(duì)開發(fā)的強(qiáng)大的草酰胺類配體，它能夠在更低的催化劑用量和更溫和的條件下，實(shí)現(xiàn)各種親核試劑與芳基溴化物及氯化物的交叉偶聯(lián)反應(yīng)，C-N，C-O，C-C各種類型的Ullmann反應(yīng)都可以得到較高的產(chǎn)率。

2023年，Ullmann偶聯(lián)反應(yīng)研究取得重大突破，Stephen L. Buchwald團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)二芳基苯二胺配體能實(shí)現(xiàn)在室溫下就可以實(shí)現(xiàn)芳基溴化物交叉偶聯(lián)反應(yīng)（J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 6966?6975）。2024年，Buchwald團(tuán)隊(duì)利用該類新型配體成功實(shí)現(xiàn)了芳基溴化物及氯化物與醇和胺的室溫下的Ullmann偶聯(lián)（J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 18616?18625；J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 25949?25955；Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, e202400333）。2025年，Julius Hillenbrand教授課題組利用6-羥基吡啶酰肼配體成功實(shí)現(xiàn)室溫條件下芳基溴化物與芳基胺的偶聯(lián)（Org. Lett. 2025, 27, 5566?5571），值得一提的是，早在2024年，馬大為院士利用該系列配體成功實(shí)現(xiàn)芳鹵水解（Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, e202412552）。接下來，跟隨小編的腳步看下室溫下Ullmann偶聯(lián)反應(yīng)最-新研究進(jìn)展吧！

Section.02

二芳基苯二胺配體的‘橫空出世’

2023年，Buchwald團(tuán)隊(duì)報(bào)道該團(tuán)隊(duì)首-次設(shè)計(jì)并應(yīng)用的N1,N2-二芳基苯-1,2-二胺配體，其可在溫和條件下促進(jìn)芳基溴的銅催化胺化。在DFT計(jì)算的指導(dǎo)下，這些配體設(shè)計(jì)為增加Cu上的電子密度，從而提高芳基溴的氧化加成速率，以及穩(wěn)定活性Cu陰離子。在優(yōu)化條件下，結(jié)構(gòu)多樣化的芳基和雜芳基溴以及廣泛的烷基胺親核試劑（包括帶有多個(gè)官能團(tuán)的藥物）在室溫下進(jìn)行高效偶聯(lián)。

J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 6966?6975

Section.03

二芳基二胺配體的‘遍地開花’

2024年2月，Buchwald團(tuán)隊(duì)報(bào)道了利用新的 N1,N2-二芳基苯-1,2-二胺配體 L8 開發(fā)銅催化的 C-O 偶聯(lián)方法。在優(yōu)化的反應(yīng)條件下，結(jié)構(gòu)多樣的芳基溴和雜芳基溴在室溫下與多種醇進(jìn)行有效偶聯(lián)。

Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, e202400333

同年6月，Buchwald課題組報(bào)道了一種銅催化的堿敏感芳基溴化物（包括具有酸性官能團(tuán)和五元雜芳烴的底物）的胺化反應(yīng)，進(jìn)一步擴(kuò)展了銅催化C?N偶聯(lián)反應(yīng)的范圍。L8與溫和堿NaOTMS的組合，該催化劑可防止從配位到雜環(huán)或帶電中間體的失活。其次，利用Cu·L8催化的C?O和C?N偶聯(lián)反應(yīng)中親核試劑去質(zhì)子化的差異，Buchwald課題組還開發(fā)了一種氨基醇底物的化學(xué)選擇性N-和O-芳基化反應(yīng)。

J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 18616?18625

同年9月，Buchwald團(tuán)隊(duì)又開發(fā)了一種在溫和條件下進(jìn)行的銅催化芳基氯胺化方法。該方法的核心在于采用空間位阻大的N1,N2-二芳基二胺配體，這類配體能夠有效抵抗催化劑失活，使得反應(yīng)能在較低溫度下進(jìn)行，并擴(kuò)大了底物的適用范圍。研究展示了一系列具有高化學(xué)選擇性的C-N和C-O交叉偶聯(lián)反應(yīng)。

J.Am. Chem. Soc. 2024, 146, 25949?25955

Section.04

6-羥基吡啶酰肼的‘生根發(fā)芽’

2025 年初，馬大為老師室溫 Ullmann 偶聯(lián)方法終于問世，實(shí)現(xiàn)了 Cu 催化 C-N 偶聯(lián)領(lǐng)域一大飛躍。該方法對于芳基溴代物室溫即可反應(yīng)，對于芳基氯代物需要 100 ℃ 加熱反應(yīng)，該方法條件溫和，官能團(tuán)耐受性良好，對醇羥基、酚羥基、硝基、氨基、醛基、磺酰基、酰胺、烯基等諸多官能團(tuán)均可耐受，且反應(yīng)收率非常高。

Org. Lett. 2025, 27, 6, 1498–1503

Section.05

6-羥基吡啶酰肼的‘煥然一新’

2025年5月底，Julius Hillenbrand教授提出了一種新的銅催化方法6-羥基吡啶酰肼L5促進(jìn)苯胺交聯(lián)配體。其實(shí)，這個(gè)L5配體早在2024年，馬大為院士團(tuán)隊(duì)利用該系列配體成功實(shí)現(xiàn)銅催化芳鹵水解（Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, e202412552）。此外，該方法還擴(kuò)展到交叉耦合在高溫下對芳基氯進(jìn)行測試，并證明與其他親核試劑類的相容性。

Org. Lett. 2025, 27, 5566?5571

總結(jié)

盡管傳統(tǒng)的Ullmann偶聯(lián)反應(yīng)需要較高的溫度和強(qiáng)堿，但通過引入合適的配體和改進(jìn)反應(yīng)條件，可以在室溫條件下實(shí)現(xiàn)高效的Ullmann偶聯(lián)反應(yīng)。新發(fā)展的N1,N2-二芳基苯-1,2-二胺類及吡啶酰肼類配體，為藥物合成及綠色化學(xué)提供了新的途徑。

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1、N1-([1,1'-聯(lián)苯]-2-基)-N2-(2-苯基萘-1-基)苯- | N1-([1,1'-Biphenyl]-2-yl)-N2-(2-phe | 2897656-97-0 - 樂研試劑

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