2012年3月11日，清華大學生命學院施一公教授研究組在《自然》（Nature）在線發(fā)表了名為“Structure and mechanism of a glutamate-GABA antiporter”的科研論文，報道了大腸桿菌谷氨酸：γ-氨基丁酸（GABA）反向轉(zhuǎn)運蛋白 （GadC） 的晶體結(jié)構(gòu)，并結(jié)合生化實驗提出了GadC轉(zhuǎn)運底物的可能機制。

2011年在歐洲爆發(fā)的腸溶血性大腸桿菌疫情導致數(shù)千人感染，多人死亡，并引起了極大的社會恐慌。大腸桿菌O104:H4菌株是這一疫情的罪魁禍首。食物來源的大腸桿菌必須通過極酸的胃環(huán)境 （pH~2） 才能到達腸道，為了保證在如此低的pH下仍然能夠存活，大腸桿菌進化出了多個抗酸系統(tǒng)來對抗極酸環(huán)境。因此研究大腸桿菌抗酸機制對人類健康有直接的重要意義。

大腸桿菌抗酸系統(tǒng)II （Acid Resistance system 2）通過谷氨酸:γ-氨基丁酸反向轉(zhuǎn)運蛋白 （GadC） 將細胞外的谷氨酸轉(zhuǎn)運到細胞內(nèi)，在胞漿內(nèi)谷氨酸發(fā)生脫羧反應，消耗一個質(zhì)子生成γ-氨基丁酸，而產(chǎn)物γ-氨基丁酸再被GadC轉(zhuǎn)運到細胞外。整個過程相當于向細胞外排出一個質(zhì)子，降低了細胞內(nèi)的質(zhì)子濃度，從而起到了抗酸的作用。理解GadC的工作機理對于研究腸道致病菌抗酸系統(tǒng)十分關(guān)鍵。從GadC的三維空間結(jié)構(gòu)信息入手，施一公教授研究組解析了大腸桿菌GadC高分辨率的晶體結(jié)構(gòu)。結(jié)構(gòu)分析表明，含有12個跨膜螺旋的GadC在pH堿性條件下呈現(xiàn)出轉(zhuǎn)運通道開口朝向胞內(nèi)的構(gòu)象，令人驚奇的是，GadC羧基端結(jié)構(gòu)域在細胞內(nèi)一側(cè)像塞子一樣將轉(zhuǎn)運通道封閉住。同時進一步的生化實驗表明，GadC對底物的轉(zhuǎn)運嚴格依賴于環(huán)境pH值：野生型GadC在pH小于6.5的環(huán)境下才具有轉(zhuǎn)運能力，而在pH大于6.5的環(huán)境中*沒有活性。羧基端“塞子”結(jié)構(gòu)域在GadC感受pH的過程中起到了重要的調(diào)節(jié)作用。這樣一種機制既保證了抗酸系統(tǒng)在極酸環(huán)境中能夠啟動并轉(zhuǎn)運底物，又防止其在正常生理條件下造成胞內(nèi)質(zhì)子不必要的外流。

以上研究成果為進一步研究大腸桿菌抗酸機制提供了重要線索。這是施一公教授研究組繼2009年、2010年報道Arginine:Agmatine反向轉(zhuǎn)運蛋白AdiC的結(jié)構(gòu)與機理之后，在腸道細菌抗酸性研究中的又一重要成果。 

今年，施一公教授的研究工作進展順利，1月份，他和顏寧小組合作在《科學》發(fā)表一篇論文；2月29日，他在《自然》發(fā)表一篇論文。