2003年Hellstrom等通過(guò)酶免疫法（ELASA）法分別檢測(cè)了37例卵巢癌患者,19例良性卵巢疾病和65例健康婦女的血清中HE4和CA125的水平，以健康婦女為對(duì)照，兩者的靈敏度無(wú)明顯差異；良性卵巢疾病患者作為對(duì)照時(shí),在高特異度（100%）下,HE4的靈敏度（60%）要顯著高于CA125的靈敏度（13%）,證實(shí)卵巢良、惡性腫瘤的鑒別方面其假陽(yáng)性率要低于CA125，有顯著性差異，推測(cè)HE4在鑒別良惡性腫瘤方面有重要意義。

    2008年Havrilesky等分別檢測(cè)133例I、II期和67例III期的卵巢癌病人和395例健康人群血清中HE4,Glycodelin,MMP7,SLPI, Plau-R, MUC1, Inhibin A,PAI-1和CA125的水平，并以HE4水平為對(duì)照，結(jié)果表明,HE4在卵巢癌不同期別中的敏感性不同,I/II和III期中的敏感性分別為62.4%-82.7% 和74.6%-92.5%,其特異性為86.3%-96.0%，均優(yōu)于上述任何一項(xiàng)血清標(biāo)志物。同年Moore等對(duì)233例盆腔包塊患者（包括67例卵巢上皮性癌和166例良性卵巢腫瘤患者）術(shù)前分別測(cè)定CA125、可溶性間皮瘤相關(guān)肽（SMRP）、HE4 、CA72-4、活化素A、骨橋蛋白、HER2和表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）9種腫瘤標(biāo)志物血清水平,并和zui終病理學(xué)結(jié)果進(jìn)行比較,利用logistic回歸模型對(duì)所有標(biāo)志物及其組合進(jìn)行分析,用交叉驗(yàn)證分析法評(píng)價(jià)其敏感性和特異性。

    結(jié)果顯示：卵巢良性腫瘤和卵巢癌患者之間各項(xiàng)標(biāo)志物（HER2除外）水平均有顯著差異。就單一標(biāo)志物而言,HE4診斷卵巢癌的敏感性zui高（72.9%）,其特異性為95%；對(duì)于不同標(biāo)志物的組合，相比較而言,CA125和HE4聯(lián)合檢測(cè)的敏感性zui高（76.4%）,特異性為95%,同時(shí)也發(fā)現(xiàn)如再聯(lián)合其他標(biāo)志物檢測(cè),其敏感性幾乎沒(méi)有改變。zui后提出，對(duì)于鑒別良性腫瘤和I期卵巢癌患者，HE4為*單用標(biāo)志物，聯(lián)合檢測(cè)HE4和CA125對(duì)卵巢癌的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性高于單用任一標(biāo)志物，進(jìn)一步為HE4早期預(yù)測(cè)卵巢癌提供了依據(jù)，隨后Moore等對(duì)171例子宮內(nèi)膜樣腺癌患者和156例健康人群檢測(cè)血清HE4、SMPR、CA72-4和CA125的水平，發(fā)現(xiàn)在95%的特異度下，HE4的敏感性明顯高于CA125，其對(duì)早期子宮內(nèi)膜癌的診斷比CA125更敏感并對(duì)預(yù)測(cè)癌癥的復(fù)發(fā)及預(yù)后更有效。

    2009年Shah等根據(jù)入組患者的家族史和BRCA1、BRCA2將143例卵巢癌患者，124例良性婦科腫瘤患者和344例正常對(duì)照者分為普通組和高危組，并分別測(cè)定血清中間皮素、CA125和HE4的水平，結(jié)果顯示在95%的特異度下兩組三種標(biāo)志物的敏感性分別為53.9%和39.0%（間皮素）,80.4%和79.4%（CA125），82.9%和87.8%（HE4），同樣說(shuō)明HE4具有較高的預(yù)測(cè)卵巢癌的價(jià)值。

   在此基礎(chǔ)上，2009年Moore等對(duì)531例盆腔包塊患者（包括352例卵巢良性腫瘤,129例卵巢上皮癌,22例卵巢交界性腫瘤,6例卵巢非上皮性癌, 22例非卵巢癌）檢測(cè)血清CA125和HE4水平,結(jié)合患者月經(jīng)狀態(tài),通過(guò)logistic回歸分析建立相應(yīng)的數(shù)學(xué)模型-卵巢惡性風(fēng)險(xiǎn)模型ROMA法（Risk of Ovarian Malignancy Algorithm），以預(yù)測(cè)盆腔腫物為卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)，此公式可分別計(jì)算出絕經(jīng)前、后婦女的卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)值數(shù)：

絕經(jīng)前預(yù)測(cè)指數(shù)PI=-12.0+2.38*LN（HE4）+0.0626* LN（CA125）

絕經(jīng)后預(yù)測(cè)指數(shù)PI=-8.09+1.04*LN（HE4）+0.732 * LN（CA125）

其中，風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)概率（PP）：

PP=Exp（PI）／［1+ Exp（PI）］

  通過(guò)ROMA法可將75%絕經(jīng)后為良性腫瘤的患者劃入低風(fēng)險(xiǎn)組，將92.3%的卵巢上皮癌和交界性腫瘤劃入高風(fēng)險(xiǎn)組，其特異度及敏感度在絕經(jīng)前、后組分別為74.8%，76.5%和75%，92.3%。這種將臨床上盆腔包塊患者分為罹患卵巢癌的高危和低危人群的方法,為臨床上早發(fā)現(xiàn)早診治,提高卵巢癌患者的預(yù)后提供了新的路徑。

   隨著對(duì)HE4研究的深入，我國(guó)也出現(xiàn)了一些相關(guān)研究，董麗等對(duì)277名患者（包括30例卵巢惡性腫瘤，110例盆腔良性疾病和137例正常女性）的血清進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果表明,單一標(biāo)志物中HE4在110例盆腔良性疾病患者血中不升高，特異度為100%，明顯優(yōu)于CA125，聯(lián)合檢測(cè)時(shí)可提高卵巢惡性腫瘤的陽(yáng)性率。此外還進(jìn)一步提出以86pmol／Ｌ為界值點(diǎn)有利于卵巢惡性腫瘤的篩查，以150pmol／Ｌ為界值點(diǎn)有利于提高卵巢癌的診斷準(zhǔn)確率。