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小鼠異種移植模型構建

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更新時間:2025-07-09 10:20:30瀏覽次數:104次

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小鼠異種移植模型構建是指將人類的腫瘤組織、細胞或其他生物樣本移植到免疫缺陷小鼠體內,從而構建的用于研究人類疾病發生、發展機制以及藥物篩選和療效評估的實驗模型。

一、模型定義與核心價值

小鼠異種移植模型是將人類或同源動物腫瘤組織/細胞移植至免疫缺陷或免疫健全小鼠體內,模擬腫瘤生長、轉移及治療響應的實驗體系。其核心價值在于:

  1. 高度臨床相關性:保留原發腫瘤的遺傳異質性、組織病理特征及藥物敏感性,優于傳統細胞系。

  2. 轉化醫學橋梁:作為臨床前藥物篩選的核心平臺,顯著降低臨床試驗失敗率。


二、模型分類與構建方法

(一)按腫瘤來源分類

模型類型操作要點優勢與局限
CDX模型體外培養的腫瘤細胞系(如HCCLM3、H1299)接種至裸鼠皮下/原位操作簡單、周期短(4-6周),但喪失腫瘤微環境
PDX模型患者新鮮腫瘤組織移植至NOG/NSG小鼠腎包膜或皮下保持腫瘤異質性與臨床一致性,但成本高(3-12個月)
GEMM同種移植基因工程小鼠(如KPC胰腺癌模型)自發腫瘤移植至同系免疫健全鼠保留完整免疫微環境,適用于免疫療法研究

(二)關鍵操作技術

  1. 移植部位選擇

    • 皮下移植:操作簡便,但轉移率低(如子宮內膜癌僅20%)

    • 原位移植(肝/肺/前列腺):模擬器官特異性微環境,轉移率高(如肝癌Hepa1-6細胞肝內注射)

    • 腎包膜下移植:血管豐富,移植成功率提升30%

  2. 宿主小鼠品系

    品系免疫缺陷類型適用場景
    BALB/c nudeT細胞缺失CDX基礎研究
    NOD/SCIDT/B/NK細胞缺陷PDX移植成功率>60%
    NSG/NOG無成熟淋巴細胞高侵襲性腫瘤建模
    C57BL/6免疫健全GEMM同種移植

技術突破點

  • PDX優化:Matrigel混合移植提升血管生成;

  • GEMM改造:Cre-loxP系統時控激活致癌基因(如Tamoxifen誘導Kras突變)。


三、評估指標體系與驗證

(一)核心評價指標

類別檢測方法意義
腫瘤生長游標卡尺測量體積(V=0.5×長×寬2)治療組抑瘤率>50%視為有效
轉移能力活體成像(熒光素酶標記)、組織切片原位模型肺/肝轉移率>40%
分子保真性全外顯子測序、IHC染色PDX模型遺傳一致性>85%
藥效響應治療前后腫瘤體積/重量變化預測臨床響應相關性R2=0.79

(二)病理與功能驗證

  • 組織學:HE染色驗證腺管結構、間質浸潤(如胰腺癌KPC模型纖維化特征)

  • 免疫微環境:流式檢測T細胞浸潤(CD3?CD8?)、PD-L1表達

  • 動態監測:Micro-CT跟蹤肺轉移;血氧yi評估組織缺氧


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