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及時快速的對代謝穩(wěn)定性、代謝物鑒定及代謝物組成分析進行評估，對于加快優(yōu)化先導(dǎo) 物和提高供試藥物開發(fā)的成功率是非常關(guān)鍵的。帶有多反應(yīng)監(jiān)測 (MRM) 的三重四級桿液質(zhì)聯(lián)用儀LC/MS 已經(jīng)成為定量分析的主力軍，如代謝穩(wěn)定性和代謝物組成分析研究。然而，該方 法主要用于已知目標(biāo)物的高靈敏度定量分析，但對于未知目標(biāo)物的定性分析不是非常適 用。鑒于此原因，通常在不同類型的質(zhì)譜上單獨進行代謝物的鑒定分析（定性分析）。 由于傳統(tǒng)串聯(lián)質(zhì)譜靈敏度的限制，往往需要相對較高的底物濃度（即 10-20 µM）在較大 范圍內(nèi)進行代謝物的鑒別。

在一臺儀器上通過一次運行來完成定量與定性鑒別分析 (Qual/Quan)，既能顯著提高代 謝穩(wěn)定性研究、代謝物鑒別及代謝物組成分析研究的效率，又能提高測定效率和降低藥 物研發(fā)的成本。本應(yīng)用報告介紹了定性/定量分析的整體工作流程，以丁螺環(huán)酮 (1µM) 在 大鼠肝微粒體中的體外代謝研究為例，驗證了安捷倫 6550 iFunnel Q-TOF LC/MS 系統(tǒng) 在代謝穩(wěn)定性測定，代謝物鑒別和代謝物組成分析研究中的性能。

 

主要特點和優(yōu)勢

• 6550 iFunnel Q-TOF 能夠在不降低數(shù)據(jù) 質(zhì)量和分析速度的前提下，同時完成代 謝穩(wěn)定性、代謝物鑒別和代謝物組成分 析的定性與定量研究。

• 低至 pg/mL 的高靈敏度實現(xiàn)了在 60 min 內(nèi)對含有 1µM 丁螺環(huán)酮的大鼠肝微粒體 同時進行丁螺環(huán)酮及其代謝物的定量和 鑒別。

• MS 和 MS/MS 的亞 ppm 質(zhì)量精度結(jié) 合出色的同位素保真度，能提供可靠的 代謝物鑒定和結(jié)構(gòu)解析結(jié)果。

• 利用高 50 張圖譜/秒的快速數(shù)據(jù)采集 速率可在 3.5 分鐘的運行時間內(nèi)實現(xiàn)準(zhǔn) 確定量分析。

• MassHunter 代謝物 ID 軟件在較寬范圍 進行特征鑒定和 Novatia 自動轉(zhuǎn)換算法， 極大促進了代謝物的鑒別。

• MassHunter 定量分析軟件可提供快速 的批量數(shù)據(jù)采集和報告。

 

定性/定量一體化工作流程：定性/定量工作流程開始于生物樣品進樣到 LC/MS 系統(tǒng)（如圖 1 所示）。使用安捷倫 6550 iFunnel Q-TOF LC/MS 系統(tǒng)時，數(shù) 據(jù)采集包括 MS 全掃描及數(shù)據(jù)依賴的三個 自動 MS/MS 掃描。MassHunter 代謝物 ID 軟件有效的促進了代謝物鑒別和結(jié)構(gòu)解 析。利用 MassHunter 定量分析軟件的批 量模式采集數(shù)據(jù)并建立數(shù)據(jù)集，通過該數(shù)據(jù) 集進行代謝穩(wěn)定性和代謝物組成分析研究。

定性/定量分析 圖 2 顯示了丁螺環(huán)酮的代謝穩(wěn)定性和其代 謝物組成分析，并具體展示了 60 分鐘內(nèi) 丁螺環(huán)酮廣泛范圍的高豐度及低豐度代謝 產(chǎn)物。

圖 3 顯示了經(jīng)過 10 分鐘的處理后樣品中丁螺 環(huán)酮單羥基代謝物的 MS 和 MS/MS 譜圖。 母離子和碎片離子亞 ppm 的質(zhì)量精度以及出 色的同位素保真度（總匹配度 >99%），實現(xiàn)了可靠的代謝物鑒別和結(jié)構(gòu)解析。僅 3.5 分 鐘時間即獲得了良好的分離效果和廣泛的代 謝物分析（如圖 4 所示）。

 

結(jié)論：利用安捷倫 6550 iFunnel Q-TOF LC/MS 和 兩種功能強大的工具軟件（MassHunter 代謝物 ID 和定量分析軟件）開發(fā)了一個 的定性/定量工作流程。安捷倫 6550 iFunnel Q-TOF LC/MS 系統(tǒng)可對 1µM 經(jīng)處 理的丁螺環(huán)酮同時進行定量和代謝物鑒定 分析，無論靈敏度還是通量或可信度均表 現(xiàn)。并且只需這一個分析平臺便能快 速開發(fā)出 LC/MS 通用方法，而且也不必再 浪費時間為各個分析物進行 MRM 優(yōu)化。