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新藥臨床前藥理學研究

吉奧藍圖（廣東）生命科學技術中心 成立于 2011 年，是一家立足于生物醫藥技術研發，服務于各大科研院校、醫院和藥企，致力于臨床轉化和產業化應用的高新技術公司。公司建立了國內*規模的細胞-動物平臺，其中細胞平臺涵蓋各類正常/腫瘤細胞株、耐藥株、熒光示蹤細胞、原代細胞、基因敲除細胞等近千種。致力于基礎研發和臨床轉化服務的國家高新技術認定企業，獲得廣州股權交易中心掛牌，股權代碼891735。我司現有三大板塊業務：科研市場的產品有吉奧藍圖TM各類細胞株/系、疾病模型動物、及課題服務；專注于新藥研發的臨床前CRO服務；和針對臨床個體化醫療的產品QuiGueTM-PDX 快唯可體內藥敏篩查、QuiGueTM-FastPDX 快唯可體內快速藥敏篩查和QuiGueTM-Quick3D  快唯可體外快速藥敏篩。

   企業核心項目為“PDX模型、動物疾病模型及3D類器官在抗腫瘤新藥研發、臨床個體化治療中的應用"，目前擁有各類細胞株/系近千株，PDX腫瘤異體移植活體標本庫近200個，已經具備相當規模，可滿足各類抗腫瘤新藥的篩選需求；自主研發的NOD-Rag2null IL-2Rynull免疫缺陷鼠獲得發明受理，是PDX模型建立的關鍵因素，能有效提高成瘤率。可進行自我繁育，極大降低了PDX模型在抗腫瘤新藥研發及臨床個體化治療中應用的成本。

除了具有PDX模型藥效評估優勢外，還擁有CR技術在腫瘤細胞原代培養、3D類器官在個體化快速藥敏篩選中的技術優勢，構成精準藥敏篩選的三把利劍。形成以大數據分析和機理研究為基礎，滿足各類新藥篩選需求為平臺，服務于患者的個體化診斷、用藥指導與精準醫療為目的的完整生態圈。

新藥臨床前藥理學研究

CRISPR/Cas9由于其構建簡單方便，成功率高，可以實現多基因敲除，而且有可能直接得到純合子突變體，因此得到眾多科研人員的青睞。盡管最初報道CRISPR/Cas9系統具有很高的特異性，研究者宣稱即便是一個核苷酸的錯配都可以阻止CRISPR-Cas9繼續發揮作用，但是麻省總醫院的研究人員卻發現，在人類細胞系中，多達5個核苷酸的錯配都未必阻止目標位點外的切割（High-frequencyoff-target mutagenesis induced by CRISPR-Cas nucleases in human cells， NatureBiotechnology， 2013 Sept; 31:822-6)。他們還發現，脫靶位點的突變率與目標位點的突變率相同甚至更高，而這種現象未見于ZFN和TALEN技術。顯然CRISPR/Cas9的脫靶問題將會嚴重限制其應用。

為了減弱甚至消除脫靶效應，科學家進行了不同的嘗試。哈佛醫學院的George Church研究小組制備了一系列的Cas9突變體（nickases），這些Cas9突變體不能使DNA雙鏈斷裂，而只是引入了偏移缺口，每個缺口只影響一條DNA鏈，這樣它通常不會導致非同源末端連接（NHEJ）引起的插入或刪除。
    
因此，這種方法可能會減少脫靶效應 (Cas9 transcriptional activators for targetspecificity screening and paired nickases for cooperative  genome  engineering,Nature  Biotechnology， 2013, Sept; 31: 833-8)。由于CRISPR/Cas9與靶位點識別的特異性主要依賴于gRNA與靠近PAM處10-12bp堿基的配對，而其余遠離PAM處8-10bp堿基的錯配對靶位點的識別影響不大。