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細胞鐵死亡的機制及研究意義

閱讀:1565      發布時間:2021-1-29
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鐵死亡(ferroptosis)是近年發現的一種新型細胞死亡方式,其特征是脂質過氧化物和活性氧(ROS)的過量蓄積。由于該過程依賴鐵,所以被稱為鐵死亡。

發生鐵死亡的細胞,在形態學方面,主要表現為細胞體積變小,線粒體嵴減少或消失,線粒體膜濃縮;在生化方面,主要表現為谷胱甘肽耗竭,谷胱甘肽過氧化物酶 4 (GPX4 ) 活性下降;脂質氧化物不能被還原,繼而二價鐵離子氧化脂質產生大量活性氧,導致細胞發生鐵死亡。

 

圖. 鐵死亡引發一系列級聯事件。圖片來自Bin Lu, et al. The Role of Ferroptosis in Cancer Development and Treatment Response. Front. Pharmacol., 12 January 2018

現已發現,鐵死亡與眾多疾病的發生發展有關。如鐵死亡可抑制腫瘤生長并增加多種腫瘤對化療和免疫治療的敏感性;在心腦血管疾病和神經退行性疾病中,鐵死亡會引發正常組織器官損傷,抑制鐵死亡則可延緩這些疾病的發生。

鐵死亡信號通路上的關鍵蛋白可成為藥物的作用靶點。如谷胱甘肽過氧化物酶4(GPX4)是一種調控鐵死亡的關鍵酶,能夠通過催化脂質過氧化物的還原反應,進而抑制鐵死亡的發生。抑制GPX4可誘導細胞鐵死亡,從而用于癌癥的治療。

鐵參與體內多種重要的生理生化過程,包括氧的轉運,作為核糖核苷酸還原酶參與DNA的生物合成,作為線粒體電子傳遞鏈上某些蛋白的輔助因子而參與ATP的合成等。

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