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文獻解讀丨低濃度腦暴露不會阻礙三七總皂苷的神經保護作用
本文由中國藥科大學藥物代謝與藥代動力學重點實驗室天然藥物國家重點實驗室所作，發表于DRUG METABOLISM AND DISPOSITION （2018）46:53–65。
胃腸道和中樞神經系統之間的雙向溝通途徑，稱為“腸-腦軸”，其與腦損傷的治療越來越相關。盡管血漿和大腦暴露濃度水平極低，三七總皂苷提取物(PNE)仍是預防和治療心腦血管缺血性疾病的常用藥物。迄今為止，PNE神經保護作用的潛在機制在很大程度上仍然未知。本文通過研究PNE對胃腸微生物群落和γ-氨基丁酸(GABA)受體的調節，系統地探明了PNE的神經保護作用。
結果表明，PNE預處理對大鼠局灶性腦缺血/再灌注(I/R)損傷有顯著的神經保護作用，但對無菌大鼠的保護作用減弱。PNE預處理可顯著防止I/R手術引起的長雙歧桿菌(Bifidobacterium longum, B.L.)下調，B.L.定植也可發揮神經保護作用。更重要的是，PNE和B.L.均可上調I/R大鼠海馬GABA受體的表達，同時給予GABA-B受體拮抗劑可顯著減弱PNE和B.L.的神經保護作用。上述研究表明，PNE的神經保護作用可能主要歸因于其對腸道菌群的調節，口服PNE也可通過上調GABA-B受體用于I/R損傷的治療。
使用儀器：島津LCMS-8050
圖1 正常、I/R模型和I/R + PNE大鼠(n = 6/組)的TTC染色腦冠狀切片(A)、梗死體積(B)和神經功能缺損評分(C)。PGF、PGF + I/R模型和PGF + I/R + PNE大鼠(n = 6/組)的TTC染色腦冠狀切片(D)、梗死體積(E)和神經功能缺損評分(F)。大鼠海馬中IL-1b水平(*P，0.05，**P，0.01 vs對照組，#P，0.05 vs I/R組，# P，0.01 vs I/R組) (G)，大鼠海馬中IL-6水平(**P，0.01 vs對照組，#P，0.05 vs PGF+I/R組，# P，0.01 vs I/R組) (H)和大鼠海馬中BDNF水平(*P，0.05 vs對照組，# P，0.05 vs I/R組) (I) (n = 6/組)
圖2 B.L.的神經保護作用(n = 6/組)。(A) TTC染色的腦冠狀切片、(B)梗死體積、(C) 神經功能缺損評分、(D) IL-1b、(E) IL-6、 (F) TNF-a、 (G) BDNF (*P，與對照組比較0.05，# P，與I/R組比較0.05)
圖3 Western blotting檢測PNE和B.L對GABA-B受體(R1、R2)表達的影響(n = 6/組)。(A) GABA-B R1、GABA-B R2、GAPDH對應的蛋白帶;(B) GABA-B R1蛋白表達的灰度分析;(C) GABA-B R2蛋白表達的灰度分析。(*P, 0.05 vs對照組，#P, 0.05 vs I/R組，##P, 0.01 vs I/R組)
圖4 GABA-B受體拮抗劑對PNE療效的影響(n = 6/組)。(A) TTC染色的大腦冠狀面、(B)大鼠大腦梗死體積、(C)大鼠神經功能缺損評分、(D) IL-1b水平、(E) IL-6水平、(F) TNF-α水平(* P, 0.05)
因此，本研究結果表明，I/R手術改變了腸道菌群，下調了B.L的數量，B.L水平的下降導致GABA受體表達的下調。PNE預處理后可在一定程度上預防腸道菌群I/R相關的變化，顯著提高B.L的相對豐度。B.L水平的升高可上調大鼠海馬GABA-A和GABA-B受體的表達，而GABA-B受體的上調在缺血性腦損傷中起保護作用。據我們所知，這是首篇闡明PNE涉及腸道微生物群的大腦保護作用的報告。值得注意的是，B.L在PNE通過上調GABA-B受體治療腦I/R中起著關鍵作用。
文獻題目
《Low Cerebral Exposure Cannot Hinder the Neuroprotective Effects of Panax Notoginsenosides》
使用儀器
島津LCMS-8050
作者
Haofeng Li, Jingcheng Xiao, Xinuo Li, Huimin Chen, Dian Kang, Yuhao Shao, Boyu Shen,Zhangpei Zhu, Xiaoxi Yin, Lin Xie, Guangji Wang, and Yan Liang
Key Laboratory of Drug Metabolism and Pharmacokinetics, tate Key Laboratory of Natural Medicines, China Pharmaceutical University, Nanjing, China