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文獻解讀丨中國農業大學沈建忠團隊在廣譜抗菌增效劑研發上取得重要進展

閱讀：642 發布時間：2020-7-3

5月18日，微生物學期刊Nature Microbiology在線發表了中國農業大學動物醫學院沈建忠院士團隊題為“A broad-spectrum antibiotic adjuvant reverses multidrug resistant Gram-negative pathogens”的文章。該研究發現了一種新型廣譜抗菌增效劑，能夠恢復多重耐藥革蘭氏陰性菌對多種抗菌藥物的敏感性，為合理用藥和治療多藥耐藥病原菌感染提供了新策略。15:42 2020/7/2

使用儀器：島津LCMS-8045

抗菌藥物的大規模、不合理使用加速了耐藥性細菌的產生和傳播，導致多種抗菌藥物對細菌感染的療效降低，甚至無效。為保障人類健康和畜牧業健康持續發展，開發有效的治療方案和尋找新型抗菌藥物或抗菌增效劑勢在必行。新型抗菌藥物及替代物的研發成本高昂，周期長；相較于新藥開發，提高現有抗菌藥物的療效，成本相對較低，且安全高效，成為近年的研究熱點。目前臨床上常用的抗菌增效劑主要有兩類，分別是上世紀七十年代和八十年代上市的磺胺增效劑和β-內酰胺酶抑制劑。這兩類增效劑均只能增強某一類抗菌藥物的治療效果，但隨著多重耐藥菌特別是革蘭氏陰性耐藥菌的廣泛流行，由于其作用機制的單一性已導致這兩類增效劑在臨床上的應用價值凸顯不足。

尋找新型廣譜抗菌增效劑是提高現有抗菌藥物療效，延長其使用壽命的重要措施。在該研究中，*報道了一種新型線性短鏈廣譜抗菌增效劑SLAP-S25，可以提高多種臨床常用抗菌藥物如四環素、萬古霉素、氧氟沙星、利福平和多粘菌素對多重耐藥大腸桿菌以及其它耐藥的革蘭氏陰性菌的抗菌效果。研究表明SLAP-S25和多粘菌素聯合應用恢復了10種不同的多粘菌素耐藥革蘭氏陰性菌對多粘菌素的敏感性，但對肺炎克雷伯菌則需采用SLAP-S25和其他種類抗菌藥聯用策略。同時，SLAP-S25和多粘菌素聯合應用有效抑制了87株臨床分離的多粘菌素耐藥大腸桿菌的生長。此外，SLAP-S25不僅能恢復攜帶多粘菌素耐藥基因mcr的革蘭氏陰性菌對多粘菌素的敏感性，還能降低其用藥量，為保障多粘菌素類藥物作為抗革蘭氏陰性菌感染的“后一道防線”提供了新思路和技術支持。

圖1 SLAP-S25增強多種抗菌藥物對革蘭氏陰性菌的抗菌效果

通過構效關系分析揭示SLAP-S25的苯環側鏈是其發揮作用的活性中心。發現SLAP-S25與革蘭氏陰性菌外膜主要成分脂多糖（LPS）結合后破壞外膜完整性，導致外膜通透性增加。有趣的是，SLAP-S25與LPS的結合不受MCR酶修飾的影響。隨后，SLAP-S25靶向識別細菌內膜的磷脂酰甘油（PG），推測其與PG頭部基團的磷酸根結合，增加細菌內膜的通透性。SLAP-S25通過雙重作用大大提高了革蘭氏陰性菌內膜和外膜的通透性，促進多種抗菌藥物在細菌的胞內累積，從而發揮增效作用。值得注意的是PG作為細菌內膜組分中普遍存在的膜磷脂分子，但在哺乳動物中含量很低。這進一步解釋了SLAP-S25的高選擇性和安全性，保障了低細胞毒性和溶血性，有較好的成藥潛力。

圖2 SLAP-S25靶向識別磷脂酰甘油（PG）

在三種動物感染模型，包括大蠟螟細菌感染模型，小鼠腹膜炎-敗血癥模型，小鼠腿部感染模型中，SLAP-S25與多粘菌素聯合應用顯著提高了多耐藥大腸桿菌感染大蠟螟和小鼠的存活率，降低了小鼠心、肝、脾、肺、腎等臟器中的細菌載量。此外，在腿部感染模型中，SLAP-S25及多粘菌素聯合應用也顯著降低了小鼠腿部的細菌載量。