腫瘤細(xì)胞可以借助免疫檢查點(diǎn)受體逃避機(jī)體免疫系統(tǒng)的識別和殺傷，因此阻斷免疫檢 查點(diǎn)受體可能是一種廣泛有效的治療方法。目前，抗 PD-1/PD-L1 抗體雖然比較 成熟，與抗 CTLA4 抗體類似，但由于存在耐藥性，患者的總體有效率較低，因此尋找新 的治療靶點(diǎn)迫在眉睫。

      Programmed Cell Death Protein 1 (PD-1)，一種在激活的 T 細(xì)胞上表達(dá)的受體，與其配體 PD-L1 和 PD-L2 結(jié)合，負(fù)向調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。 PD-1 配體存在于大多數(shù)癌癥中，PD-1:PD- L1/2 相互作用會抑制 T 細(xì)胞活性，并使癌細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視。 PD1/PDL1 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是 抑制的重要組成部分，可以抑制 T 淋巴細(xì)胞的興奮，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的免疫耐受， 從而實(shí)現(xiàn)逃逸。PD1 與 PDL1 結(jié)合可以減弱 T 細(xì)胞介導(dǎo)的免疫監(jiān)視，導(dǎo)致免疫反 應(yīng)缺失，甚至導(dǎo)致 T 細(xì)胞凋亡。PD1/PDL1 抑制劑可解除抗腫瘤 T 細(xì)胞的免疫抑制，從而導(dǎo)致 T 細(xì)胞增殖并滲透到腫瘤微環(huán)境中并誘導(dǎo)抗腫瘤反應(yīng)。PD-1:PD-L1/2 通路還參與調(diào)節(jié)自身免疫反應(yīng)，使這些蛋白質(zhì)成為多種癌癥以及多發(fā)性硬化癥、關(guān)節(jié)炎、狼瘡和 I 型糖尿病的有希望的治療靶點(diǎn)。磷酸酶 SHP2 是 T 細(xì)胞功能的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，它介導(dǎo) TCR 下游的激活信號以及 PD-1 下游的抑制信號。

PD1 SHP2 Reporter Cell 報告基因藥靶模型很好的模擬了體內(nèi) PD1/SHP2 的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程，原理見下圖所示。
 

Figure 1. PD1 SHP2 Reporter Cell 細(xì)胞模型原理圖