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端粒是染色體末端的保護(hù)結(jié)構(gòu)，自從研究人員將“端粒的縮短”與“衰老和疾病”在一起以來(lái)，科學(xué)家們一直都致力于理解控制端粒長(zhǎng)度的因素。現(xiàn)在，美國(guó)Salk研究所的科學(xué)家們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，干細(xì)胞中端粒延伸和修剪之間的平衡，可導(dǎo)致端粒不太短，也不太長(zhǎng)，但長(zhǎng)度剛剛好。

 

這一研究結(jié)果發(fā)表在2016年12月5日的《Nature Structural & Molecular Biology》雜志，加深了我們對(duì)干細(xì)胞生物學(xué)的理解，并可能有助于推進(jìn)干細(xì)胞治療，尤其是與衰老和再生醫(yī)學(xué)相關(guān)的療法。

 

本文資深作者、Salk研究所分子和細(xì)胞生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室的Jan Karlseder教授說(shuō)：“這項(xiàng)工作表明，端粒的*長(zhǎng)度是一個(gè)被仔細(xì)調(diào)節(jié)的范圍，介于兩個(gè)之間。*，非常短的端粒會(huì)對(duì)細(xì)胞造成傷害。但*出乎意料的是，我們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)端粒很長(zhǎng)的時(shí)候，也會(huì)有破壞性。”

 

端粒是在每個(gè)染色體末端的DNA重復(fù)延伸，其長(zhǎng)度可以通過(guò)一種叫做端粒酶的酶而得以增加。我們的細(xì)胞機(jī)器，可導(dǎo)致細(xì)胞在每次復(fù)制它們的DNA和分裂時(shí)，端粒一點(diǎn)點(diǎn)的被截短。端粒隨著時(shí)間的推移而變短，染色體本身也容易受到損傷。zui終細(xì)胞死亡。*的例外是干細(xì)胞，其利用端粒酶來(lái)重建它們的端粒，使它們保持分裂并分化為幾乎任何類型細(xì)胞的能力，稱為多能性。這些特性使得干細(xì)胞成為再生療法的有前途的工具，來(lái)對(duì)抗與年齡有關(guān)的細(xì)胞損傷和疾病。

 

本文*作者、Salk研究助理Teresa Rivera說(shuō)：“在我們的實(shí)驗(yàn)中，限制端粒長(zhǎng)度會(huì)損害干細(xì)胞的多能性，甚至導(dǎo)致干細(xì)胞死亡。因此，我們想知道，增加端粒長(zhǎng)度是否能夠增加多能性。令人驚訝的是，我們發(fā)現(xiàn)，過(guò)度拉長(zhǎng)的端粒更加脆弱，并積累DNA損傷。”

 

Karlseder、Rivera和同事們首先在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的人類胚胎干細(xì)胞株（ESCs）中研究端粒的維護(hù)。使用分子技術(shù)，他們改變了端粒酶活性。不足為奇的是，具有太少端粒酶的細(xì)胞有很短的端粒，并zui終細(xì)胞死亡。相反地，有增強(qiáng)端粒酶水平的細(xì)胞有很長(zhǎng)的端粒。但是，這些細(xì)胞不是茁壯成長(zhǎng)，而是它們的端粒產(chǎn)生了不穩(wěn)定性。

 

Karlseder說(shuō)：“我們驚訝地發(fā)現(xiàn)，迫使細(xì)胞產(chǎn)生很長(zhǎng)的端粒，可引發(fā)端粒的脆弱性，從而導(dǎo)致引發(fā)癌癥。這些實(shí)驗(yàn)向普遍接受的概念提出了疑問(wèn)：人為地增加端粒可以延長(zhǎng)生命或改善有機(jī)體的健康嗎？”

 

該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，很長(zhǎng)的端粒可激活由一對(duì)蛋白質(zhì)（稱為XRCC3和Nbs1）控制的修剪機(jī)制。實(shí)驗(yàn)室的實(shí)驗(yàn)表明，這些蛋白在胚胎干細(xì)胞中的表達(dá)降低，可防止端粒修整，從而確認(rèn)XRCC3和Nbs1確實(shí)負(fù)責(zé)這項(xiàng)任務(wù)。

 

接下來(lái)，該研究小組觀察了誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSCs），它們是重編程回到干細(xì)胞狀態(tài)的分化細(xì)胞（如皮膚細(xì)胞）。iPSCs——因?yàn)榭赏ㄟ^(guò)遺傳學(xué)手段與捐贈(zèng)者匹配，并且容易獲得，因此成為干細(xì)胞療法常見(jiàn)和重要的工具。研究人員發(fā)現(xiàn)，iPSCs含有端粒修剪的標(biāo)記，從而使它們的存在成為“一個(gè)細(xì)胞被成功地重編程”的一個(gè)有用衡量。

 

Rivera說(shuō)：“干細(xì)胞重編程是一個(gè)重大的科學(xué)突破，但方法仍在完善中。了解端粒長(zhǎng)度是如何被調(diào)節(jié)的，是實(shí)現(xiàn)干細(xì)胞治療和再生醫(yī)學(xué)前景的重要一步。”