一、基本概念與分子特性

pHLIP（pH-Low Insertion Peptide）是一種對環境pH值高度敏感的短肽分子，其核心特性是在弱酸性條件（pH 6.0-6.5）下發生構象變化并插入細胞膜。該肽由美國耶魯大學研究團隊于2004年報道，其設計靈感來源于自然界中某些蛋白質在低pH環境下的膜錨定行為。

英文名稱：pH-Low Insertion Peptide
中文名稱：pH低插入肽

pHLIP的氨基酸序列通常包含三部分結構域：

1. 親水N端：帶正電荷或極性氨基酸（如谷氨酸、賴氨酸），在生理pH下保持伸展狀態；

2. 疏水跨膜核心：由疏水性氨基酸（如丙氨酸、亮氨酸）構成，負責插入脂雙層；

3. C端尾鏈：可連接功能分子（如熒光探針或藥物載體）。

二、pH響應性插入機制

pHLIP的作用依賴于質子化狀態變化引發的構象轉變：

1. 生理pH（7.4）：N端帶負電的谷氨酸殘基（Glu）排斥細胞膜表面的負電磷脂頭部，肽段以無序狀態懸浮于溶液中；

2. 低pH（6.0-6.5）：谷氨酸殘基質子化（Glu→GluH?），電荷中和導致N端疏水性增強，觸發肽段折疊；

3. 膜插入過程：折疊后的肽段通過疏水核心錨定脂雙層，形成穩定的跨膜α螺旋結構，同時將C端暴露于胞質側。

這一過程符合“兩態模型"（Two-State Model），即肽段在膜界面經歷快速折疊與插入，動力學速率常數約為10? M?1s?1。

三、生物物理學特性

1. 膜插入深度：pHLIP的跨膜段通常插入脂雙層約15-20 ?，形成穩定的跨膜孔道；

2. 熱力學參數：插入自由能變化（ΔG）約為-20 kJ/mol，依賴pH值與膜膽固醇含量；

3. 特異性：對磷脂酰絲氨酸（PS）暴露的膜區域具有更高親和力，常見于凋亡細胞或炎癥組織。

四、潛在應用方向

1. 生物成像：

• 熒光標記的pHLIP可用于腫瘤微環境（pH 6.5-7.0）的活體成像，通過檢測pH梯度定位異常組織；

• PET/SPECT探針偶聯pHLIP可量化組織酸化程度。

2. 藥物遞送系統：

• pHLIP作為載體可將小分子藥物、siRNA或納米顆粒靶向遞送至低pH區域，如腫瘤細胞或感染病灶；

• 通過pH觸發釋放機制提高藥物在靶點的富集效率。

3. 膜蛋白研究工具：

• pHLIP可用于穩定膜蛋白的跨膜結構域，輔助冷凍電鏡解析其三維構象；

• 在體外重建系統中模擬低pH環境下的膜蛋白功能。

五、研究進展與挑戰

當前研究重點包括：

• 序列優化：通過突變疏水核心氨基酸（如將亮氨酸替換為異亮氨酸）調節插入效率；

• 多功能化：開發雙功能pHLIP（如同時攜帶熒光基團與藥物分子）；

• 體內穩定性：修飾聚乙二醇（PEG）鏈以延長血液循環時間。

產地：西安瑞禧生物

用途：科研

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