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一種磷酸酶在TLR刺激的先天性免疫反應中的角色
最近更新時間：2013-2-22
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一種磷酸酶在TLR刺激的先天性免疫反應中的角色
來自第二軍醫大學，浙江大學醫學院等處的研究人員解析了一種具有特殊結構的磷酸酶在TLR刺激的先天性免疫反應中扮演的重要角色，指出這種酶能通過選擇性抑制IKKβ/NF-κB通路的活性，從而作為一種負反饋調控因子調節TLR刺激的先天性免疫反應。相關研究成果公布在The Journal of Immunology雜志上。
文章的通訊作者是第二軍醫大學曹雪濤院士，曹雪濤院士是我國的免疫學家，主要從事腫瘤免疫治療和分子免疫學方面的研究，曾在樹突狀細胞的免疫學和腫瘤的免疫與基因治療研究方面獲得重要成果，曾以通訊作者的身份在Nature Immunology、Immunity、Blood、J Immunol等國內外雜志發表論文上百篇。
Toll樣受體（Toll-like receptor，TLR）是天然免疫系統中特異的I型跨膜受體及病原模式識別受體，在急性炎癥反應、細胞信號轉導和細胞凋亡中起重要作用。TLR作為免疫系統的一道防線，是發現入侵的病原體，以及啟動保護性反應所必需的作用因子。不過研究也表明，這個因子激活的炎癥先天免疫應答過于活化，也會導致炎癥性疾病，和自身免疫性疾病。
目前關于TLR應答微調控的分子作用機制，科學家們了解得并不清楚，還有待深入探索。同時另外一個重要因子：酪氨酸磷酸酶也被證明在細胞粘附，遷移中扮演了關鍵作用，這個因子具有脯氨酸-谷氨酰胺-絲氨酸-蘇氨酸富集結構域（PTP-PEST）。科學家們希望能了解這種結構域在TLR激活的免疫應答反應中具有什么樣的作用。
為了解開這個謎題，在這篇文章中，研究人員發現TLR配體巨噬細胞中PTP-PEST的表達會增加，而后者則能抑制巨噬細胞中TLR3，TLR4，和TLR9三者刺激的TNF-α，IL-6和IFN-β的表達。
研究人員也發現PTP-PEST的一種突變型：催化失活型的過度表達，會導致一些抑制作用失效，這表明PTP-PEST能以一種磷酸酶依賴性的形式抑制TLR應答。由此PTP-PEST的敲除會促進TLR3，-4，-9刺激的促炎性細胞因子，和I型干擾素的表達。
PTP-PEST還能選擇性抑制TLR誘導的NF-κB激活，不過它對于MAPK和干擾素調節因子3的活化并沒有什么實質性的影響。而且PTP-PEST能直接與IκB激酶β（IKKβ）相互作用，然后抑制IKKβ的磷酸化（Ser177/181和Tyr188/199），并隨后抑制IKKβ的激活，和激酶活性，以及下游NF-κB的激活，這一系列的反應導致了TLR刺激的先天免疫應答受到抑制。
由此研究人員認為，PTP-PEST能通過選擇性抑制IKKβ/ NF-κB通路的活性，從而作為一種負反饋調控因子，調節TLR刺激的先天性免疫反應。
去年的細胞出版社（Cell Press）還推出一期《聚焦中國》（Spotlight on China）的專題，介紹近年來中國免疫學基礎及臨床研究的飛速發展。
在此增刊前言中，其中曹雪濤院士士以“EAST MEETS WEST: Enhancing the Global In?uence of Immunology Research in China”為題，介紹了中國的“陰陽”哲學理念以及傳統醫藥對西方醫學的發展和現代免疫學的誕生所做出的貢獻與產生的影響。