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余棣華Nature子刊文章獲熱點推薦.
閱讀：337 發布時間：2011-4-23生物通報道 近日來自美國堪薩斯州大學醫學院安德森癌癥研究中心的研究人員研究了抗癌藥物曲妥珠單抗（Trastuzumab）在乳腺癌治療中的耐藥機制，證實非受體酪氨酸激酶c-SRC （SRC）是曲妥珠單抗藥物耐藥反應的關鍵調控因子。相關研究論文在線發布在《自然醫學》（Nature medicine）雜志上，并獲得一期《自然癌癥綜述》（Nature reviews caner）熱點推薦。
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領導這一研究的是乳腺癌分子機制及靶向治療研究的、華人科學家余棣華教授。余棣華教授早年畢業于首都醫科大學，是我國*代出國深造的海外留學生。歷經20余年的艱辛奮斗，余棣華教授在美國創造出輝煌的事業，現為美國堪薩斯州大學醫學院安德森癌癥研究中心終身教授，Nylene Eckles 杰出教授，Hubert L. & Olive Stringer杰出教授，外科腫瘤實驗室主任，腫瘤分子細胞學系副主任。
曲妥珠單抗（赫賽汀）是*種被批準應用于臨床針對ERBB2 （HER2，人體表皮生長因子受體2）的人源化單克隆抗體。它能特異性作用于乳腺癌細胞表面的ERBB2受體，并誘導人體免疫細胞殺傷腫瘤細胞。然而曲妥珠單抗的多種分子機制及獲得性耐受限制了其在乳腺癌及其他腫瘤治療中的臨床療效。因而盡管用藥之初曲妥珠單抗能夠控制疾病，但對于提高患者的整體存活率卻收效甚微。
在這篇文章中，余棣華和同事們在各種過表達ERBB2的乳腺癌細胞株中分析了曲妥珠單抗的耐藥機制。如余棣華所預期的，曲妥珠單抗在這些乳腺癌細胞株中的耐藥機制顯示了異質性。在用曲妥珠單抗長期處理后，不同的細胞株產生了廣泛的RTK信號通路改變，包括ERBB2表達下調，表皮生長因子受體（EGFR），胰島素樣生長因子-1受體（IGF1R）或ERBB3活化。在一部分過表達ERBB2的乳腺癌細胞株中還顯示了PTEN功能喪失，從而導致了曲妥珠單抗耐藥。
盡管這些細胞的耐藥機制顯示了異質性，然而研究人員在對敏感和耐藥細胞株進行信號對比時發現耐藥細胞普遍顯示了SRC過度激活（SRC Tyr416磷酸化）。有趣的是，作者們證實了活化Src 蛋白是PTEN磷酸酶的直接脫磷酸作用底物，表明有可能PTEN功能喪失導致了SRC過度活化。
研究人員對患者藥物反應的回顧分析結果顯示腫瘤中表達高水平Tyr416磷酸化SRC的患者對曲妥珠單抗反應較差。進而研究人員在體外培養細胞株及移植腫瘤中證實異位表達組成型激活SRC突變體即可誘導曲妥珠單抗耐藥。進一步的分析表明SRC信號與RTKs例如EGFR等形成了一個正反饋環，因而繞開了ERBB2信號途徑。在接下來的實驗中，研究人員采用基因敲除或化學方法抑制SRC的表達，發現原本對曲妥珠單抗耐受的細胞和移植腫瘤恢復了敏感性，并誘導產生了凋亡反應。
新研究發現揭示了曲妥珠單抗在乳腺癌治療中的耐藥機制，證實了SRC是曲妥珠單抗藥物耐藥反應的關鍵調控因子，從而為開發出耐藥性乳腺癌的治療新策略指明了新方向。
（生物通：何嬙）
作者簡介：
余棣華
余棣華教授于1982年畢業于首都醫科大學，獲醫學學士學位，1985年獲首都醫科大學生理學碩士學位，1986年后赴美學習，1991年于University of Texas 獲博士學位（Ph.D.）。現為美國堪薩斯州大學醫學院安德森癌癥研究中心終身教授，Nylene Eckles 杰出教授，Hubert L. & Olive Stringer杰出教授，外科腫瘤實驗室主任，腫瘤分子細胞學系副主任。
余教授是研究乳腺癌分子機制和靶向治療的者之一。多年來一直從事腫瘤方面的研究，尤其是ErbB2受體在乳腺癌發病中的作用方面取得重要研究成果。多項有關紫杉耐藥，赫賽汀耐藥等的研究在基礎和臨床領域產生了深遠的影響。曾獲我國國家自然科學基金的海外學者項目資助，獲美國多項獎勵，在《molecular cell》、《cancer research》、《cancer cell》、《JNCI》《Clinical Cancer Research》、《Oncogene》等雜志上發表文章130余篇，擁有10余項，擔任20多家*期刊的審稿人，并是十多個NIH項目負責人。獲NIH、USAMRMC Center of Excellence、NIH-Avon等多項美國基金項目的資助。